[演讲]宣武医院朴月善: 哪些情况下免疫组化可以“替代”脑胶质瘤的分子病理 | 北京抗癌协会第三届神经肿瘤会议

神外前沿讯，由北京抗癌协会、北京抗癌协会神经肿瘤专业委员会主办、首都医科大学附属天坛医院承办的“北京抗癌协会神经肿瘤专业委员会第三届神经肿瘤学术会议”于6月17日在北京（详细日程请见[明日开幕]北京抗癌协会神经肿瘤专业委员会第三届神经肿瘤学术会议︱6月17日 北京）。

“神外前沿”根据主办方提供是图片视频音频等资料，整理会议发言如下，本系列所有报道，均未经发言者审核与修改。

在本次会议上，首都医疗大学宣武医院朴月善教授做学术报告《成人胶质瘤分子病理诊断的实践与体会》，发言要点整理如下：

传统分类方法是从组织发生学的角度来推断肿瘤细胞的起源和分化程度，2016版WHO神经系统肿瘤最大的变化就是把分子变量引入到分类当中。

现在这版分类已经有了一年的时间，这一版根据分子特征将星形细胞瘤和少突胶质瘤放在第一大类中，其中对诊断启到关键作用的就是IDH、1p19q、h3、k27m等。

今天主要围绕IDH1讨论临床病理诊断引进分子病理之后的一些经验。在众多的分子遗传学改变中，我们认为IDH1是最早期发生的、基因突变是在胶质细胞分子遗传学改变中比较早期的。根据下游的分子遗传学改变，或者发展为弥漫型星形细胞瘤、或者发展为少突胶质细胞。

回顾历史，最早新英格兰杂志文章显示，通过高通量分析，发现IDH1和IDH2的突变和胶质瘤发生密切相关，在IDH1中最常见的IDH1R132H型的突变，很快就出现了针对这个突变类型蛋白的抗体，我们在日常的病理诊断中就可以用这个抗体进行探索。

我们拿到这个抗体之后，对75例的胶质瘤和一些胶质增生对照的组织，进行了表达的组化水平的探讨，发现阳性率是44%，而胶质增生和毛星是阴性的表达。

我发现这个做为鉴别手段，尤其是低级别胶质瘤和胶质增生病变来说是一个好用的分子标记。进一步，我们把病例数从75例扩展到206例，阳性率还是有45.5%，同时我们提取DNA之后，直接测序了后发现IDH1R132H型的阳性率也只有40%，但是免疫组化和基因测序的符合率非常好。这就是说日常诊断中，可以用简便易行的免疫组化的方法来判定肿瘤或非肿瘤标本中有没有突变。

我们的突变率明显低于国际报道上70%左右突变率，林松教授的两篇文章中阳性率是58.6%，北医三院的报道只有29%，为什么国内数据明显低于国外的报道，我们进一步分析。后来我们分子遗传室建立了先进的测序平台，我们选取了96例胶质瘤样本进行更详细的分析，发现确实R132H型的突变率只占到整个突变率的一半，另外一半是散在比如R132P型、R132L型等类型的突变，大约占了30%。

星形细胞瘤：

再看TP53和ATRX，TP53这个已经应用了很多年，我们重点放在ATRX突变在星形细胞肿瘤诊断上的应用，我们回顾性的分析了400多例幕上胶质瘤的病例，原来做的都是组织学病理诊断，现在根据分子表型按照2016年WHO新版进行了新的整合诊断。

我们分析了ATRX失表达与组织学类型的关系，发现在含有星形细胞成分的少突胶质瘤中，ATRX失表达率是明显高于单纯少突胶质细胞瘤或伴有少突胶质细胞特征的GBM（胶质瘤母细胞瘤）。

另外，我们又分析了ATRX失表达与其他分子标记物的关系，在IDH突变的一组病例中，ATRX失表达率明显高于野生型这一组。在TP53过表达的病例中，ATRX失表达的概率明显高于其他组。ATRX失表达与1p19q的关系，在1p19q共缺失的病例中ATRX失表达率只有5%，两个是互斥的关系。

我们也随访了一些病例看ATRX和IDH1对预后的指导意义，ATRX和IDH1这组病人的预后明显要好于其他组，但是经过统计学分析发现和IDH1不一样的是，ATRX不是一个独立的预后指标。随访的病人按传统组织学分型推断预后，没有明显的统计学差别，但是结合分子病理指标之后，对患者预后有明确的预测作用。

少突胶质瘤：

在148例少突胶质瘤临床发病部位和性别的研究中，IDH1的突变率明显提升，达到了83.1%，1p19q共缺失62.8%，CIC蛋白检测是57.4%。我们做二代测序发现染色体1p19q存在两个和胶质瘤密切相关的基因，当1p19q发生共缺失的时候，这个等位基因发生失活突变，其中概率达到70%的是位于19q上的CIC基因编码。

我关注CIC，因为其概率比较高，我们想是否可以用我们病理科简便易行的免疫组化的手段来检测编码蛋白的失表达，目的是看看是否可以预测1p19q共缺失，1p19q的检测耗时而且费用比较高，而CIC蛋白在免疫组化水平做的话，非常简便易行。

我们定的指标是蛋白的阳性率小于30%则认定是蛋白的失表达。组织学诊断是少突胶质瘤WTOII级的病例，CIC阳性不足30%，认定是失表达的状态，ATRX绝大部分肿瘤细胞是阳性表达的，整合诊断是少突胶质细胞瘤IDH突变WHOII级，我们同时做了1p19q的检测，结果是1p19q共缺失。

另外一例是组织学诊断是间变少突星形细胞瘤WHOIII级，ATRX缺失，这个病例同时做了一个CIC蛋白染色发现没有缺失，是IDH突变的间变星形细胞瘤WHOIII级，1p19q是完整的。

CIC蛋白失表达与组织学类型的关系，我们的100多病例中，在单纯含有少突胶质细胞成分的肿瘤中的失表达率达到了80%，二者之间有显著的相关性。CIC蛋白在IDH突变和染色体1p19q共缺失的肿瘤中，失表达率达到了81%，也就是说在1p19q共缺失的病例中，用CIC蛋白可以预测共缺失的状态，其敏感性是81%，特异性76.9%。

在含有少突胶质细胞成分的胶质瘤中，我们看看1p19q和CIC蛋白的关系，大部分病例中1p19q共缺失的病例CIC蛋白也是缺失的。CIC蛋白可以很好的预测1p19q共缺失的状态，在日常的病理诊断中这个蛋白的免疫组化染色还是非常好用的标记物。

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